邵美琪演的殯儀館化妝師寶珠和李國煌扮演的殯儀館雜工兼助理阿輝，經常在工作上意見不合而針鋒相對，鬧了很多笑話。待人熱忱又喜愛幫助人的阿輝竟暗戀起性格好打不平的寶珠，卻只能愛在心里口難開。他們兩人在為死者進行善后服務的過程中，經歷了連串的詭異事件，阿輝更發現自己竟然有和鬼魂溝通的超常能力，有4個遭遇不同的死者鬼魂前來​​求助，即喵喵林靜苗演的生前任性又有表演欲的少女喵喵，姚玟隆演的兇惡大耳窿金獅，黃得偉演的好賭鬼阿虎，和周杞武演所年邁又多情的王伯，他們在不同的情況下枉死，卻因各有生前未了的心愿，都找上阿輝和寶珠想盡辦法幫助他們完成心愿。阿輝和寶珠在協助鬼魂了心愿曾經歷不少險境，同時也在患難中見真情之下，促使人與鬼成為了‘好朋友‘。值得一提的是；邵美琪在電影情節里大膽跳鋼管艷舞，性感撩人的一環，叫人嘩然，那是愛表演舞蹈的少女喵喵的鬼魂，上了寶珠的身。黃啟銘在戲里演的殯儀館促銷員超人，是個泡妞圣手，得到寶珠的愛慕，他卻對寶珠看不上眼；卓卉勤演賢惠的主婦美珍，是阿輝的姐姐，嫁了個尖酸刻薄的丈夫即是梁拯康演的Jimmy，他們在戲里所扮演角色的配合下，也使《老友開心鬼》的故事情節生色不少。