主人公LeonardJohnnyGaleckiRoseanne和SheldonJimParsonsJudgingAmy是一對好朋友，他們的智商絕對高人一等，因為他們對量子物理學理論可以倒背如流，無論你問他們什么問題，都難不倒他們。但是說到日常生活，這兩個不修邊幅的男孩就徹底沒了脾氣生活中柴米油鹽這些看似簡單的事情，卻讓他們有迷失在太空里一樣的感覺，他們所掌握的那些科學原理在這里根本沒有用武之地。直到有一天……隔壁搬來一位美貌性感的女孩PennyKaleyCuoco8SimpleRules，頓時吸引了Leonard的目光。Penny是個夢想成為演員的女孩，但一直沒有能成功，平時只能在快餐店打工，她個性開朗，待人友善，是位與Leonard、Sheldon截然不同的追求時尚的年輕人，最重要的是——她最近剛剛變成單身。
Leonard和Sheldon還有兩個好朋友。自認為是花花公子的HowardWolowitzSimonHelbergStudio60ontheSunsetStrip，他稱自己是加州理工學院的卡薩諾瓦（17251798，意大利冒險家，以所寫的包括他的許多風流韻事的自傳而著稱，后來該詞被引申為風流浪子，好色之徒，能用六種語言泡妞，參與負責美國的火星探索計劃（喜歡邀請看上的女孩去火星兜風，也因此在第二季引發一場事故，遺憾地與“火星生命發現者”的稱號失之交臂），其實Howard不過是個喜歡拿一些過時的手段把妹的家伙，很多時候他的把妹手法都讓對方感到惡心。來自印度的RajeshKoothrappaliKunalNayyarNCIS患有嚴重的“與異性交往障礙癥”，有異性在場的時候他就無法說話，只有在喝醉以后才能自在地與女孩交流。
一個美女和四個科學阿宅的故事就這樣在笑聲中悄然開始上演……